Skip to content

Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A – Związek z spontaniczną mutacją punktową w genie PMP22 ad 5

2 miesiące ago

515 words

Transwersja C-do-G powoduje substytucję cysteiny dla seryny w 79-tym kodonie, jak wskazano na prawo od panelu B. Ta mutacja punktowa nie zmienia miejsca restrykcyjnego. Figura 4. Figura 4. Mutacje punktowe w homologach PMP22 wpływających na dobrze konserwatywne przypuszczalne domeny transbłonowe PMP22. Złamana strzałka wskazuje lokalizację substytucji seryny do cysteiny w drugiej przypuszczalnej domenie transbłonowej (TM) ludzkiego PMP22, która jest związana z typem CMT 1. Stałe strzałki wskazują uprzednio zidentyfikowane substytucje w mysim Pmp22 drżenia ( substytucja kwasu asparaginowego dla glicyny w pozycji 150 w przypuszczalnym TM4) 26 i drżenie (podstawienie proliny dla leucyny w pozycji 16 w przypuszczalnym TM 1) 27. Kreski pod aminokwasami w ludzkim PMP22 reprezentują identyczne reszty w homologach szczura i myszy. Pokazane są poszczególne reszty aminokwasowe, które nie są konserwowane pomiędzy homologami PMP22 u ludzi, szczurów i myszy. Zastąpienie seryny na 79. reszcie ludzkiego PMP22 przez alaninę u myszy Pmp22 występuje pomiędzy dwoma strukturalnie równoważnymi aminokwasami (S i A), których wymiana prawdopodobnie nie zakłóci natywnej struktury białka30. Przeciwnie, mutacja punktowa CMT typu powoduje substytucję na 79 pozycji pomiędzy nierównoważnymi aminokwasami seryną i cysteiną (S79C) 30, co prowadzi do fenotypu choroby.
Określono sekwencję DNA produktów PCR od poszczególnych członków rodziny. W tym procesie zidentyfikowano transwersję C-to-G, co prowadzi do mutacji punktu sensu w regionie kodującym PMP22. Figura 3 pokazuje sekwencję DNA odpowiadającą trzeciemu egzonowi kodującemu kluczowych członków rodziny (osobnicy i 4). Mutanty i allele typu dzikiego zidentyfikowano u osobnika heterozygotycznego 4, podczas gdy tylko allel typu dzikiego zaobserwowano u jego nietkniętego ojca (podmiot 1). Ta sama mutacja punktowa została wykryta u osobników 4, 6 i 7, ale była nieobecna u nie dotkniętych chorobą członków rodziny (przedmiot i 2) (figura 3). Te dane dotyczące sekwencji DNA, wraz z weryfikacją, że Podmiot 1, który nie był dotknięty, był ojcem osobnika Tematu 4, który był dotknięty, potwierdził spontaniczne powstanie tej mutacji PMP22 związanej z typem CMT 1. Określenie sekwencji czterech kodowań eksony podmiotu 4 nie zidentyfikowały żadnych dodatkowych mutacji (dane nie pokazane). Mutacja punkt C-to-G odpowiada substytucji cysteiny dla seryny w 79-tym kodonie (S79C) PMP22 (figura 3). To podstawienie zachodzi w drugiej domniemanej domenie transbłonowej PMP22 (Figura 4).
Dyskusja
Identyfikacja spontanicznej mutacji punktowej w genie PMP22, która powstaje jednocześnie z CMT typu i segreguje z fenotypem choroby w jednej rodzinie, dowodzi bezpośredniej roli genu kandydującego PMP22 w procesie chorobowym CMT typu 1A. To odkrycie wyraźnie pokazuje, że dwa alternatywne mechanizmy – mutacja punktowa w PMP22 i duplikacja DNA regionu 1,5 Mb na 17p11.2-p12, który obejmuje PMP22 – mogą prowadzić do tego samego fenotypu choroby. Ogólne podobieństwo wyników klinicznych i elektrofizjologicznych u pacjentów z CMT typu 1A, którzy mają zarówno duplikację DNA, jak i mutację punktową PMP22, oznacza, że analiza molekularna jest jedyną definitywną metodą rozróżnienia między dwiema klasami pacjentów.
Chociaż stabilnie odziedziczony duplikat DNA znajduje się u większości pacjentów i rodzin z CMT, 6,9-17 około 30 procent badanych przez nas pacjentów ze zwolnionymi prędkościami przewodzenia nerwu nie miało duplikacji (Wise CA, et al .: unpublished dane)
[przypisy: papuga falista długość życia, artplastica, stłuszczenie watroby ]

0 thoughts on “Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A – Związek z spontaniczną mutacją punktową w genie PMP22 ad 5”

  1. Ułożenie chorego na boku uchroni poszkodowanego przed zachłyśnięciem się własnymi wydzielinami.