Skip to content

Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A – Związek z spontaniczną mutacją punktową w genie PMP22 ad 6

2 miesiące ago

467 words

Niska częstotliwość mutacji genu PMP22 obserwowana wśród 32 pacjentów z CMT typu 1, ale bez powielania, można wytłumaczyć (1) brakiem danych dotyczących połączeń, co pozostawia otwartą możliwość, że niektórzy z tych pacjentów mogą mieć mutacje w innych genetyczne loci nie na chromosomie 17p5,7,32; (2) analiza tylko regionu kodującego, a nie regionów regulatorowych PMP22; i (3) możliwe ograniczenia w zdolności analizy heterodupleksu do wykrywania mutacji. Mechanizm, dzięki któremu powielenie CMT typu 1A powoduje chorobę najlepiej tłumaczy hipoteza dotycząca dawkowania genów, w której duplikacja genu CMT prowadzi do zwiększonych poziomów produktu genu i ostatecznie skutkuje fenotypem choroby7,17,18. Kilka grup zaproponowało PMP22 jako wrażliwy na dawkę gen kodujący CMT typu 1A21-24. Na poparcie tej hipotezy ostatnie dowody zdają się wykluczać utratę funkcji genu lub obniżenie poziomu produktu genu jako podstawy dla CMT typu 1A. Wykazano, że delecja DNA regionu o wielkości 1,5 Mb na 17p11.2-p12, który obejmuje PMP22, wiąże się z dziedziczną neuropatią z obciążeniem na porażenie ciśnieniowe (HNPP) 33. W odróżnieniu od CMT typu 1A, HNPP (zwany także porażeniem koparki ) charakteryzuje się uciskowymi porażeniami, które stopniowo ustępują, a prędkości przewodzenia czuciowego i ruchowego nerwów ruchowych są normalne lub nieznacznie zmniejszone33,34. Alternatywny model przerwania genów na skrzyżowaniu duplikacji CMT typu 1A również nie jest prawdopodobnie przyczyną choroby, ponieważ wykazaliśmy, że pacjent z trisomią 17p i szerszym powielaniem DNA miał zmniejszone prędkości przewodzenia nerwów motorycznych CMT typu 118. Stwierdzono, że trzech dodatkowych pacjentów z trisomią 17p i różnymi punktami przerwania cytogenetycznego ma zmniejszone prędkości przewodzenia nerwowego, co stanowi dalsze wsparcie dla modelu dawkowania genów19,20 (i danych niepublikowanych). Dane zbiorcze są zgodne z hipotezą, że zwiększona ekspresja specyficznego dla nerwów obwodowych genu PMP22 powoduje kliniczny i elektrofizjologiczny fenotyp CMT typu 118-24.
Stwierdzono, że mutacje punktowe powodujące substytucje aminokwasów w integralnych białkach błonowych powodują autosomalne dominujące choroby, które obecnie obejmują CMT. W okresowym porażeniu hiperkalemicznym zidentyfikowano mutacje missense wpływające na domeny transbłonowe genu kanału sodowo-mięśniowego szkieletowo-mięśniowego SCN4A, które prawdopodobnie zmieniają właściwości kanału i powodują chorobę35,36. Pokrewne zaburzenie paramyotonia congenita wiąże się z różnymi mutacjami punktowymi w SCN4A37,38. W przypadku autosomalnego dominującego barwnika siatkówki pojedyncze mutacje punktowe wspólnie wpływają na każdą domenę transbłonową rodopsyny39. Te mutacje missense rhodopsin segregują w sposób autosomalny dominujący, 39 w przeciwieństwie do mutacji zerowych, które są związane z autosomalnym recesywnym barwnikiem siatkówki40. Opisana tutaj mutacja punktowa PMP22 prowadzi do substytucji seryny do cysteiny (S79C) w czwartej przypuszczalnej domenie transbłonowej integralnego białka błonowego PMP2241 (Figura 4). Ta substytucja S79C może zmieniać strukturę i funkcję białka poprzez nieprawidłowe wiązanie dwusiarczkowe
[podobne: medicor gorlice, wizyta patronażowa, druty kirschnera ]

0 thoughts on “Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A – Związek z spontaniczną mutacją punktową w genie PMP22 ad 6”