Skip to content

Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A – Związek z spontaniczną mutacją punktową w genie PMP22 ad 7

3 miesiące ago

521 words

Poprzednio zidentyfikowane mutacje punktowe w mysim genie Pmp22 w drżeniu (G150D) 26 i tremblerj (L16P) 27 mysich modelach CMT typu są zlokalizowane w konserwatywnych ewolucyjnie domniemanych domenach transbłonowych21 (Figura 4). Zaproponowaliśmy na podstawie jego struktury, że PMP22 może funkcjonować jako białko porów lub kanału lub mieć udział w adhezji błon 21, 25-27. Obie hipotezy mogłyby uwzględniać mechanizmy patofizjologiczne wynikające z mutacji punktowej PMP22 lub duplikacji 1,5 Mb, w tym genu PMP22. Aby wyjaśnić, w jaki sposób duplikacja obejmująca PMP22 lub mutację punktową PMP22 może spowodować CMT typu 1A, postawimy hipotezę, że jeden z tych mechanizmów może zakłócić wrażliwy makrocząsteczkowy stechiometrię błony nerwu obwodowego. Mutacja punktowa PMP22 może stanowić dominujący allel zysku-funkcji, co prowadzi do zwiększenia lub zmiany funkcji PMP22, co może przypuszczalnie naśladować efekt zwiększonego poziomu produktu genu wynikającego z duplikacji. Zaangażowanie tych dwóch mutacyjnych mechanizmów było również zasugerowane w autosomalnym dominującym zwyrodnieniu barwnikowym siatkówki, w którym myszy transgeniczne niosące ludzką mutację rodopsyny (P23H), jak również myszy nadeksprymujące normalny transgen ludzki rodopsyny, miały degenerację fotoreceptorów siatkówki42. Z drugiej strony mutacja punktowa PMP22 mogłaby skutkować dominującym negatywnym allelem. W takim przypadku mutacja może teoretycznie prowadzić do inaktywacji multimerycznego kompleksu białkowego, jak postulowano poprzednio dla genu kanału chlorowcowego mięśni szkieletowych CLC-1 zaangażowanego w miotonię congenita43. Wyjaśnienie funkcji biologicznej PMP22 ma kluczowe znaczenie dla wyjaśnienia dokładnych mechanizmów, dzięki którym duplikacja genu i mutacja punktowa PMP22 prowadzą do tego samego klinicznego i elektrofizjologicznego fenotypu. Zrozumienie podstawowej patofizjologii może prowadzić do terapii CMT i innych odziedziczonych neuropatii obwodowych.
Uwaga dodana w dowodzie: Od czasu opublikowania tego dokumentu opublikowano inny raport, w którym opisano mutację punktową PMP22 w rodzinie z niedwoodowym CMT typu 1A44.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Wspierane przez stypendia Narodowego Instytutu Chorób Neurologicznych i Udaru (NINDS) i Stowarzyszenia Dystrofii Mięśni (do dr Patel i Lupski) oraz od Amerykańskiego Stowarzyszenia Paraliżu i NINDS (do Dr Shootera). Dr Suter jest odbiorcą stypendium podoktorskiego szwajcarskiej Narodowej Fundacji Nauki i Szwajcarskiej Akademii Nauk Medycznych. Dr Roa jest podopiecznym Stowarzyszenia Dystrofii Mięśni. Dr Lupski potwierdza wsparcie ze strony Pew Scholars Program in Biomedical Sciences.
Jesteśmy wdzięczni pacjentom i ich rodzinom za dalszą współpracę i współpracę w naszych badaniach z R. Fenwick i H. Hammond z laboratorium diagnostycznego Baylor DNA za pomoc w testach na ojcostwo DNA oraz dr. N. Abbas, A. Ballabio, A. Beaudet i H. Bellen za krytyczne recenzje.
Author Affiliations
Z Instytutu Genetyki Molekularnej (BBR, DAK, CAW, PIP, JRL), Human Genome Centre (PIP, JRL) i Department of Pediatrics (JRL), Baylor College of Medicine, Houston; Departamenty Neurologii (CAG, JM) i Patologii (CAG), Louisiana State University School of Medicine, Nowy Orlean; Departamenty Neurobiologii (USA, AAW, GJS, EMS) i Neuropatologii (GJS), Stanford University School of Medicine, Stanford, Kalifornia; oraz Wydział Biologii Komórki, Szwajcarski Federalny Instytut Technologii, ETH Honggerberg Zurich, Szwajcaria (USA).
Wyślij prośby o ponowne przesłanie do Dr Lupski w Instytucie Genetyki Molekularnej, Baylor College of Medicine, Baylor Plaza, Houston, TX 77030-3498.
[podobne: artplastica, sanmed ryki, medvit piaseczno ]

0 thoughts on “Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A – Związek z spontaniczną mutacją punktową w genie PMP22 ad 7”